董芷依2012年10月14日,通过终审成为SNH48一期生；11月12日,SNH48公布董芷依公式照。2013年1月12日,参加剧场公演《givemepower”SNH48》,并正式出道；3月29日,参加的湖北卫视游戏竞技节目《挑战女人帮》播出；5月18日,作为特邀评委参加湖南卫视选秀娱乐节目《2013快乐男声》的上海绿色通道；4月22日,随SNH48推出团体首支MV《激流之战》；4月30日,参加“上海草莓音乐节”；5月16日,随SNH48参加的湖南卫视脱口秀节目《天天向上》播出；5月27日,参与拍摄SNH48首部网络剧《梦想预备生》；6月13日,随SNH48发行首张EP《无尽旋转》；6月22日,参加新加坡AisaStyleCollection；8月2日,随SNH48推出第二张EP专辑《飞翔入手》；同年,因学业原因宣布离开SNH48。2014年,进入中央戏剧学院戏剧管理系学习。2015年10月15日,董芷依与SNH48正式解除合约。2018年10月,正式加盟爱贝克思娱乐集团。2017年12月,她与查杰,孙启恒,彭渤共同主演惊悚悬疑网络剧《云客江湖》杀青,在剧中饰演元宝。2019年3月,与蒋毓玮,方楚彤,吴瑞淞共同主演的美妆题材青春喜剧《玛丽学园》播出,在剧中饰演筱竹；5月4日,与蔡程昱,沈博怀,杨朝阳合作拍摄的新华社纪念“五四”一百周年原创歌曲《征程》发布。2021年3月,主演当代都市网剧《太好了,我们都是一厢情愿》剧中饰演八线编剧李红豆；6月20日,与彭楚粤,王承渲共同主演爱奇艺网剧《恋爱生物钟》播出,在剧中饰演林玥。2022年5月,参演电视剧《别惹前女友》；7月,主演古装穿越短剧《戏精王妃养成计》,在剧中饰演王妃赵韶；8月27日,发行个人单曲《平淡星球日记》；12月23日,出演的青春文艺实验剧《孤独的野兽》播出。2023年4月5日,主演的《戏精王妃养成计》于优酷播出；5月8日,特别出演的时尚都市甜宠剧《求求了,快复婚吧》播出。
2019年7月3日,参加海峡两岸电竞文化节的王者荣耀水友赛环节。2020年2月,董芷依携手众多艺人共同为音乐纪录片《坚定希望》公益献唱,通过歌声记录下“人民战役”中的眼泪与离别,以音乐力量为武汉加油。2月15日,参加由新华社举办的“坚定希望中国加油”线上公益音乐会。