2004年,出演第一部电影《为了明天》。2005年,客串出演由苟音瑛,魏娜,马静主演的电视剧《指控》。2007年8月,参演第一部开心麻花舞台剧《开心麻花·疯狂的石头》,饰演医生。2008年12月,沈腾与瞿颖主演的舞台剧《甜咸配》正在热演,一位主要演员临时缺席,杜晓宇紧急救场,杜晓宇在一遍剧本都没看过的情况下,一人分饰多个角色,串场间隙就由导演沈腾给他讲下一场戏。在这样的情况下,杜晓宇与第一次合作的麻花剧组默契配合,顺利完成演出。2009年6月,参演开心麻花舞台剧《开心麻花·江湖学院》。11月,与陶慧,宋阳,东靖川,马丽等共同主演《开心麻花2010·索马里海盗》,在剧中饰演穆罕墨迹·拉倒。2010年12月,与沈腾,马丽合作主演《开心麻花2011·乌龙山伯爵》,饰演银行行长邱田。2011年11月,与艾伦,马丽,王宁,常远合作主演《开心麻花2012·旋转卡门》,饰演杜嘟嘟。同年,客串出演由尚敬执导的军旅题材电视剧《大学生士兵的故事》。2012年11月,与张子栋,马丽合作主演《开心麻花2013·夏洛特烦恼》,饰演王老师。2013年2月9日,首次登上中央电视台春节联欢晚会的舞台,与马丽,沈腾,王琦共同表演小品《今天的幸福2》,饰演前夫哥。2月24日又登上央视元宵晚会,与艾伦,王宁,沈腾,马丽,常远等一同表演小品《闹元宵》。2014年1月30日,“前夫哥”再次登上首次登上中央电视台春节联欢晚会的舞台,与沈腾,马丽共同表演小品《扶不扶》,他分饰“点赞哥”“大奔哥”“警察哥”,造型多变且各具笑点。同年,在乔杉,修睿,潘斌龙,崔志佳等主演的情景喜剧《开心边角料》中饰演付尔待。2015年2月18日,杜晓宇将又一次登上央视春晚,与马丽,沈腾合作表演小品《投其所好》。2021年2月22日,主演的搞笑短剧《发光的大叔》在百度好看视频上首播,并于全民小视频,百家号上同步播出。2021年11月28日,主演的古装喜剧电影《二捕出山》在腾讯视频独家上线。2022年,参演的《李茂扮太子》上映。1月30日,参加《2022年辽宁卫视春节联欢晚会》。2月1日,参加《2022年北京广播电视台春节联欢晚会》,表演小品《景阳冈轶事》；7月29日,参演电影《独行月球》上映。2023年1月26日,出演的爆笑贺岁片《暴走财神4》播出；5月20日,参演的爱情喜剧电影《请别相信她》上映。8月,参演的电影《极限逃生》开机。个人照片——杜晓宇小品形象——杜晓宇其他照片——杜晓宇