从泰瑞福克斯初中毕业之后,麦丽莎·奥尼尔入读莱斯特·皮尔逊高中,在此学习声乐。2005年初,处于高中阶段的她参与竞技类真人秀节目《加拿大偶像》,并在该年9月的总决赛上夺冠,成为节目开播以来最年轻的冠军。比赛之后,她与娱乐公司SonyBMG签约,由此开始她的演艺生涯。
2005年10月,麦丽莎·奥尼尔发行第一首单曲《Alive》,并登顶加拿大单曲榜,而该曲被加拿大音乐协会评为为“白金唱片”；同年11月,发行以自己名字为名的专辑《MelissaO'Neil》,并位列加拿大音乐专辑排行榜第16位；12月,发行单曲《LetItGo》,并收录于她的专辑中。2006年2月,在加拿大安大略省开始以“LetItGoTour”的个人首次巡演；3月,其专辑《MelissaO'Neil》被加拿大音乐协会评为“金唱片”。2007年2月,被提名被朱诺奖年度最佳新人奖；同年11月,出演舞台剧《肮脏的舞蹈》。2009年,在多伦多乐队GodMadeMeFunky担任主唱。2011年,在德雷顿娱乐公司制作的音乐剧《歌舞青春》中扮演女主角加布里埃拉。2012年3月,参与美国纽约百老汇剧院的音乐剧《基督万世超级巨星》,在该剧中她分别饰演玛莎与火堆旁的女仆,并担任抹大拉的玛丽的角色替身。2013年9月至2014年2月间,在出演由法国作家维克多·雨果小说改编的音乐剧《悲惨世界》,在该剧饰演埃波尼娜,并借此获得多拉奖之“杰出女性表演”。2015年起,转向影视圈,出演加拿大广播公司播出的电视剧《这一生》,在剧中饰演萨拉；同年,在美国syfy频道播出的科幻电视剧《黑暗物质》中分别饰演二号与波西亚·林。2017年,出演由加拿大,英国与美国联合制作的犯罪题材电视剧《赎金》,在剧中饰演德里塔·贾库比。2018年5月,出演由美国CW电视网播出的惊悚类电视剧《我是僵尸第四季》,在该剧饰演苏琪；8月,在由派拉蒙制作的惊悚类电视剧《秃鹰第一季》中饰演贾尼丝；9月,出演由美国狮门影业制作的惊悚片《一个小忙》。2018年12月至2022年,在美国广播公司播出的电视剧《菜鸟老警》中饰演女警官露西·陈。在电视剧《菜鸟老警》中饰演女警官露西·陈
家庭麦丽莎·奥尼尔的父亲是爱尔兰人,母亲则来自中国香港。由于成长于华人家庭,她的外公给她取中文名为“奥诗敏”,但她本人只能讲不流利的广东话。
麦丽莎·奥尼尔麦丽莎·奥尼尔有着一副讨人喜爱的面孔,她的微笑时常能流露出一种可爱迷人的气息。她以扎实的唱功在真人秀节目《加拿大偶像》夺冠,凭借婉转动听的歌曲而备受好评。不仅如此,她的演技也相当不错,特别是其在科幻电视剧《黑暗物质》中的表现,为观众们留下了深刻的印象。麦丽莎·奥尼尔在演艺事业中展现出其过人的才智,像是在犯罪题材电视剧《菜鸟老警》中,她努力把角色的复杂性呈现出来,最终其所塑造的警官露西·陈又得到观众们的一致肯定。