2005年,薛皓文参演的当代爱情剧《滴血翡翠》开播,他也因此正式进入演艺圈。2006年,薛皓文与蓝正龙,秦岚合作主演的剧情片《十日天堂》在中国内地上映,他在片中饰演率真,搞笑的小六,这也是他首次主演电影作品；随后,他与刘烨,沈佳妮合作出演的都市爱情剧《向天真的女生投降》播出；同年,其与唐国强,陈好等合作出演的古装剧《大敦煌》播出,这是他首次参演古装题材电视剧。2007年,薛皓文搭档唐嫣主演的爱情片《离别也是爱》在中国内地上映,他在片中饰演执着于自己音乐理想中的年轻人陈东,他凭借该剧获得第14届北京大学生电影节最佳新人提名；随后,他参演的古装剧《卧薪尝胆》播出；同年,其主演的都市情感剧《你是苹果我是梨》在中央电视台电视剧频道播出,在剧中饰演充满活力,热情执著的剧作家黄超。2008年,薛皓文与秦俊杰,柏栩栩等合作出演的漫改青春励志剧《网球王子》在东方卫视播出。2009年,他与周一围,徐梵溪等合作出演的农村剧《八百里洞庭我的家》在湖南卫视播出；同年,他参演的《网球王子》第二部《加油！网球王子》播出。2013年,薛皓文与刘佩琦,颜丹晨等合作主演的抗战剧《暗渡》在湖南经视播出,在剧中饰演外表男儿气十足,内心却充满纠结的铁血军人老五；同年,他主演的抗战剧《生死兄弟之钢魂》播出,在剧中饰演解放军六营营长陆云喜。2014年,薛皓文与刘烨,赵文卓等合作主演的悬疑推理片《全城通缉》在中国内地上映,在片中饰演警察杨勇；随后,他参演的当代都市剧《温暖的日子》播出。2015年,薛皓文与张丰毅,沈培艺等合作主演的抗战剧《国家记忆》播出,在剧中饰演段家二公子段安国；同年,他主演的抗战剧《第一伞兵队》在央视八套播出,在剧中饰演高傲自负的王牌飞行员骆云深。2017年,薛皓文与马丽,艾伦,沈腾合作主演的喜剧片《羞羞的铁拳》在中国内地上映,在片中饰演霸道腹黑的拳王吴良,该剧以22.13亿票房收官；随后,他参与演出的抗战剧《秋收起义》在湖南卫视播出；同年,薛皓文受邀出席花椒之夜。2019年,薛皓文与郭晓东,徐悦等合作主演的都市刑侦剧《天下无诈》在北京卫视播出,在剧中饰演身手矫健,办案效率高的反电诈十支队队员涂门；随后,他主演的刑侦缉毒剧《善始善终》在爱奇艺视频播出,在剧中饰演心狠手辣的大毒枭,地头蛇顾涛；同年,与刘烨,马伊琍等共同主演的都市创业剧《在远方》在浙江卫视,东方卫视播出；之后,而其参演的都市探险剧《黄金瞳》和仙侠剧《宸汐缘》也于同年相继播出。2020年,薛皓文与李东学,于越合作主演的献礼剧《奋进的旋律》在央视一套播出,在剧中饰演内向执着的学霸,外表沉静,骨子里青春叛逆的李滨；随后,其参演的检察法治剧《巡回检察组》在湖南卫视首播；同年,主演的文化探秘剧《昆仑·丝路宝藏》开机。2021年,薛皓文主演的抗战剧《代号·山豹》开播,他在剧中饰演帮助共产党员的忠义土匪姚三合；同年,主演的谍战悬疑片《堡垒》开机。2022年,薛皓文与朱亚文,万茜主演的都市剧《简言的夏冬》播出。2023年11月24日,参演的电影《靠近我一点》上映。
影视类获奖时间奖项名称获奖作品获奖结果2006大学生电影节最佳新人奖离别也是爱提名